Le point sur l'amylose cardiaque

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L’amylose est la manifestation de plusieurs maladies systémiques (1). La caractéristique commune de ces maladies est une accumulation extracellulaire de protéines fibrillaires insolubles qui se déposent et envahissent progressivement les tissus empêchant leur bon fonctionnement. L’infiltration amyloïde cardiaque est responsable d’un épaississement du myocarde créant un aspect de fausse « hypertrophie ». Cette infiltration se complique d’insuffisance cardiaque et de trouble de la conduction. Tout ceci explique pourquoi le cardiologue est en première position pour faire le diagnostic de cardiopathie amyloïde. Malheureusement ce diagnostic est souvent évoqué tardivement après un diagnostic initial  « d’insuffisance cardiaque ± à FEVG préservée » ou de « cardiopathie hypertensive ». Afin d’améliorer l’orientation diagnostique devant une cardiomyopathie et de dépasser ces simples diagnostics, la Société Européenne de Cardiologie (ESC) a récemment revu la définition et la classification des cardiomyopathies.  Les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH) sont définies désormais par un simple épaississement du myocarde regroupant ainsi sous le terme CMH des processus physiopathologiques très différents allant d’une hypertrophie des cardiomyocytes observée dans les CMH sarcomériques (mutation troponine, myosine…) à l’infiltration du myocarde.

Classifications des amyloses

La classification des amyloses repose sur la nature biochimique de la protéine amyloïde impliquée dans la formation des dépôts. Une vingtaine de protéines peuvent former des fibrilles amyloïdes (Fibrinogène, apo A1...). Les formes cardiaques les plus fréquentes sont les amyloses AL (immunoglobuliniques) et les amyloses à transthyrétine (TTR) : héréditaire (TTR mutée) ou sénile (TTR sauvage).  

Type d'amylose Amylose AL Amylose à transthyrétine Amylose AA
     Héréditaire Sénile  
 Dépots Chaînes légères d'Ig(Kappa ou Lambda) Transthyrétine mutée Transthyrétine sauvage Protéine inflammatoire
 Source Moelle osseuse Foie Foie Protéine inflammatoire
Organes atteints

Coeur, rein, foie, système nerveux 

Système nerveux périphérique, coeur

Coeur

Rein, Foie

  Sources, type de dépôts et organes atteintes dans les quatres types principaux d'amylose

 
 Amyloses AL 

Les amyloses AL sont liées principalement aux gammapathies monoclonales (MGUS) ou au myélome. Les gammapathies monoclonales sont très fréquentes et touchent environ 10% des patients de 60 ans. Ces gammapathies se compliquent heureusement rarement d’amylose mais représentent plus de 60% des cardiopathies amyloïdes.

 Amyloses à transthyrétine

La transthyrétine (TTR) est une protéine synthétisée par le foie sous forme de monomère. Ces monomères s’assemblent en tétramères qui transportent des protéines (ex : hormone thyroïdienne, vitamine D) dans le sang. Les amyloses TTR sont de deux types :

1/ Amylose à transthyrétine dite « sénile » où le précurseur est la transthyrétine non-mutée (ATTRwt) survenant quasi-exclusivement chez des hommes âgés. Les mécanismes de cette amylose ne sont pas connus.

2/ Amylose à transthyrétine héréditaire, la forme familiale où la transthyrétine est mutée (ATTRm) (2). La transmission est autosomique dominante. Plus de 100 mutations pathogènes du gène codant pour la TTR ont été identifiées. Les dépôts tissulaires comportent également de la transthyrétine non mutée. Bien qu’héréditaire, on ne retrouve des antécédents familiaux que dans 50% des cas. L’atteinte tissulaire est variable suivant la mutation. La mutation ATTR Val30Met est la plus fréquente et se présente chez les patients d’origine portugaise par une neuropathie à l’âge de 25 à 30 ans. Certaines mutations (Val122Ile, Ser77Tyr…) touchent principalement ou exclusivement le cœur. Ces cas d’amylose sont sous-estimés dans la population des patients cardiologiques. La découverte de mutation Val122Ile chez les patients d’origine africaine est de plus en plus fréquente. Cette mutation serait présente chez 3,9% des afro-américains (3). La pénétrance de ces mutations est variable suivant le fond génétique et la mutation. Les cas sporadiques se révèlent généralement tardivement, c.à.d. après 50-60 ans. Le diagnostic se fait sur l’analyse anatomopathologique qui retrouve des dépôts d’amylose avec un immunomarquage positif pour transthyrétine. Le test génétique réalisé par séquençage qui identifie la mutation du gène de la transthyrétine. 

Manifestations cliniques des amyloses

MacroglossieMacroglossie
Ecchymose périorbitaireEcchymose périorbitaire

Les manifestations cardiaques sont liées aux dépôts amyloïdes au sein du secteur interstitiel et des les tissus nerveux myocardiques. Ces atteintes se traduisent au plan clinique par des symptômes d’insuffisance cardiaque (dyspnée…) et des troubles rythmiques fréquents à l’étage auriculaire (flutter et FA) et moins fréquent à l’état ventriculaire.

Les types manifestations extra-cardiaques sont diverses et varient en fonction du type d’amylose : syndrome du canal carpien, macroglossie, hématome périorbitaire…etc. Les atteintes neurologiques prédominent sur le système nerveux autonome et sur les nerfs périphériques avec une atteinte des fibres longueurs dépendantes. L’atteinte nerveuse périphérique se traduit cliniquement par des troubles sensitifs associés à des paresthésies des extrémités. Il n’est pas rare que les symptômes neurologiques soient attribués à tort à d’autres causes neurologiques notamment chez le sujet âgés (neuropathie diabétique, spondylodysthésis,…). L’électromyogramme permet de dépister l’atteinte infra-clinique par analyse des petites fibres, de quantifier et de surveiller l’évolution. 

L’atteinte du système nerveux autonome peut être au premier plan (forme AL et forme TTR héréditaire) et toucher toutes les fonctions autonomes entrainant des gastroparésies responsables de vomissements incoercibles sources de dyskaliémie, de troubles des fonctions génito-urinaires sources d’infection et d’hypotensions orthostatiques sévères. Il n’est malheureusement pas rare devant la multiplicité des symptômes que le patient ne soit pas pris au sérieux.

Examens complémentaires 

Les examens complémentaires cardiaques permettent de suspecter l’amylose. Seul le diagnostic anatomopathologique permet de l’affirmer. L’échocardiographie, l’IRM et la scintigraphie sont complémentaires dans l’approche diagnostic toutefois ces examens ne permettent pas de distinguer avec certitude les différentes formes d’amylose [ Présentation clinique des amyloses cardiaques

 Electrocardiogramme :

ECGECGUn microvoltage des QRS, des pseudo-ondes Q, des QRS fragmentés et des troubles de la conduction à l’étage auriculo-ventriculaires (BAV) sont classiquement décrits dans les amyloses. Ces anomalies peuvent orienter le diagnostic surtout quand elles s’associent à une hypertrophie myocardique importante à l’échocardiographie qui contraste avec le microvoltage et/ou l’absence d’hypertrophie myocardique électrique (Indice de Sokolov <35mm).

  Biomarqueurs cardiaques :

Les peptides natriurétiques sont fréquemment augmentés dans les formes sévères de cardiopathie amyloïdes. La troponine I et T sont fréquemment augmentées dans la CA en l’absence de coronaropathie. L’élévation de ces marqueurs témoigne de la souffrance des cardiomyocytes du fait de l’infiltration myocardique. L’élévation de la troponine ainsi que des pseudo-ondes Q à l’ECG conduit fréquemment à réalisation de coronarographie chez ces patients. Une coronographie normale dans ce contexte doit faire réaliser une échocardiographie à la recherche d’un épaississement myocardique. L’élévation des marqueurs a permis d’établir un score de gravité dans les amyloses AL (Mayo Clinic) qui définit le protocole de chimiothérapie et permet le suivi des patients. La diminution des marqueurs traduit la réponse à la chimiothérapie et est un facteur de bon pronostic.

 Echocardiographie :

EchocardiographieEchocardiographieL’échocardiographie 2-dimension et M-mode retrouve un épaississement myocardique important. L’hypertrophie ventriculaire gauche est généralement concentrique et s’associe à une hypertrophie ventriculaire droite. Les valves peuvent être épaissies par les dépôts amyloïdes. Un aspect granité et scintillant du myocarde est fréquent. Celui-ci est non spécifique de l’amylose et peut se voir dans d’autres pathologies cardiaques. L’épanchement péricardique n’est pas constant. La présence de la triade hypertrophie ventriculaire droite et gauche et épanchement péricardique est très évocatrice d’amylose mais. Dans les formes tardives, le Doppler pulsé transmitral a un aspect restrictif E/A>2 mais dans les formes précoces un E/A normal ou <1 peut-être observé. Les vélocités myocardiques en Doppler tissulaire sont diminuées.
La fraction d’éjection n’est altérée que dans les stades les plus tardifs ce qui explique souvent un retard diagnostic. L’analyse fine de la contractilité par les indices de déformation (2D-strain) est plus sensible que la FEVG. Dans l’amylose, le 2D-strain global du ventricule gauche est diminué avec une prédominance sur les segments basaux et une préservation des segments apicaux  (4).

   IRM cardiaque :

IRM cardiaqueIRM cardiaqueLes dépôts d’amylose sont visualisés par un rehaussement tardif après injection de gadolinium en séquence T1 avec annulation du signal du myocarde sain (technique d'inversion récupération) (5). Ce rehaussement est lié à la stagnation du gadolinium et également observé en cas de fibrose myocardique. Ce rehaussement dans la cardiopathie amyloïde peut-être sous-endocardique ou diffus. Il peut être visible sur l’ensemble des parois myocardiques : VG, VD, OG ,OD et VD ce qui est très en faveur d’un processus infiltratif. Une difficulté ou impossibilité de régler le temps d'inversion (TI) correctement pour discriminer le myocarde du pool sanguin en raison de la rétention du gadolinium est également observé. L'utilisation de séquences en phase (dites PSIR) permet de s'affranchir du réglage du TI et est utile dans le diagnostic IRM de cette maladie. A noter qu'en cas de cardiopathie amyloïde, le myocarde se noirci pour des valeurs de TI scout plus courtes que celles du pool sanguin.

 

  Scintigraphie myocardique au diphosphonate :

Les traceurs diphosphonates (DPD, HMDP) utilisés pour les scintigraphies osseuses marquent les dépôts d’amylose cardiaque. La cause de leur fixation cardiaque n’est pas connue. Elle semble plus spécifique des dépôts amyloïdes composés de transthyrétine que de chaînes légères (7). Une fixation myocardique intense à la scintigraphie est en faveur d’une amylose à transthyrétine (héréditaire ou sénile) d’autant si les tests à la recherche d’une amylose AL sont négatifs et qu’une biopsie extra-cardiaque retrouve des dépôts d’amyloïdes avec un marquage positif des anticorps à la transthyrétine. L’absence de fixation ne permet pas d’éliminer le diagnostic d’amylose (AL).

Scintigraphie HMDPScintigraphie HMDPScintigraphie HMDPScintigraphie HMDP


   Examens biologiques extra-cardiaques

Le diagnostic des amyloses AL nécessite la réalisation d’électrophorèse des protides, de l’immunofixation, du dosage des chaînes libres sériques et de la recherche de protéinurie de Bence Jones. Les examens sanguins identifient le pic monoclonal et permettent de quantifier les chaînes kappa et lambda. L’analyse du gène de la transthyrétine par séquençage est nécessaire pour établir le diagnostic d’amylose héréditaire à transthyrétine .

  Biopsies et diagnostic anatomopathologique

Le diagnostic de cardiopathie amyloïde repose sur l’examen anatomopathologique et la réalisation de biopsie. Les biopsies doivent être initialement « non invasives » (glandes salivaires, graisse abdominale). La négativité de ces biopsies ne doit pas éliminer le diagnostic et doit aboutir à la réalisation d’autres biopsies en fonction de la localisation et du type d’amylose : rénale, ostéo-médullaire et bien sûr cardiaque. 

Orientation diagnostic


La figure ci-dessous décrit l’orientation diagnostic devant une hypertrophie ventriculaire. La recherche des signes cliniques, électrocardiographiques et des anomalies échocardiographiques systématique dans le cadre d’une CMH devrait permettre un diagnostic et une prise en charge plus rapide.


Orientation diagnostic devant une hypertrophie ventriculaireOrientation diagnostic devant une hypertrophie ventriculaire

 Traitements

  Prise en charge cardiologique

Le traitement cardiologique des cardiopathies amyloïdes se base essentiellement sur le traitement diurétique et la restriction sodée qui doivent être adaptés au niveau de congestion. Les bétabloquants et les bradycardisants ne sont pas recommandés. Une fréquence cardiaque élevée est le seul moyen de maintenir le débit cardiaque (Qcard = Fréquence cardiaque x stroke volume) du fait de la rigidité de la paroi, conséquence de l’infiltration myocardique, qui empêche toute augmentation du volume d’éjection (stroke volume = VTD -VTS). Les médicaments dromotropes négatifs sont contre indiqués puisque qu’ils peuvent aggraver les troubles de la conduction. Enfin, dans le contexte de l’amylose il faut se méfier de tous les traitements hypotenseurs qui peuvent aggraver une dysautonomie et entraîner des chutes.

Les troubles du rythme atriaux  sont fréquents et le recours à des antiarythmiques est souvent nécessaire. L’amiodarone est le médicament de choix pour maintenir un rythme sinusal en de fibrillation atriale paroxystique. Il classiquement déconseillé d’utiliser la digoxine pour ralentir les troubles du rythme atriaux du fait de potentiels effets toxiques.

Le dépistage des troubles de la conduction est nécessaire, tout d’abord sur l’ECG puis sur des holters. Des explorations endocavitaires à la recherche d’un allongement du temps de conduction infra-hissien (mesure du HV) peuvent être également réalisées. Du fait du risque important de survenue de trouble de la conduction,  les indications d’implantation de pacemaker doivent être larges dès que des anomalies apparaissent.

Le risque embolique est important notamment lorsque les oreillettes sont très infiltrées (visualisable à l’IRM) car elles perdent leur activité contractile bien que leur activité « électrique » soit toujours normale, c.à.d. en rythme sinusal. (6)

La transplantation cardiaque peut-être envisagé chez les patients de moins de 65 ans dans des équipes multidisciplinaires spécialisés et après une évaluation complète.

  Traitement spécifique

Le traitement des amyloses AL a beaucoup évalué et l’utilisation de nouvelles chimiothérapies a permis d’améliorer considérablement le pronostic des patients. Il est fréquent d’observer une régression de l’infiltration et une amélioration des symptômes.

Le traitement médical des amyloses à transthyrétine est en pleine évolution. Historiquement, le traitement des amyloses héréditaires repose depuis 10 ans sur la greffe hépatique qui doit être, en cas d’atteinte cardiaque importante, combinée avec une greffe cardiaque. Ceci n’est envisageable bien sûr que des sujets jeunes avec atteinte neurologique peu importante. De nouveaux traitements médicaux sont apparus et doivent démontrer leur efficacité pour traiter l’atteinte cardiaque. Un stabilisateur du tétramère de la transthyréine (tafamidis) a obtenu l’AMM européenne dans le cadre des amyloses TTR héréditaires avec neuropathie et est en préparation dans les atteintes cardiaques. Deux médicaments bloquant la production de transthyrétine (anti-sens et oligonucléotides) sont également en phase d’essais cliniques. Un composé du thé vert (Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)) a également montré son intérêt pour réduire la masse ventriculaire mesurée en échocardiographie et en IRM dans une étude non randomisée de faible effectif.

Pronostic

Le pronostic des amyloses à transthyrétine est meilleur que celui des amyloses AL mais l’amylose cardiaque reste une maladie mortelle. La médiane de survie après survenue d’un premier épisode d’insuffisance cardiaque est inférieure à 4 ans. 

Conclusion

L’amylose cardiaque nécessite une prise en charge spécifique tant pour le diagnostic que pour le traitement. Le cardiologue doit y penser devant toute CMH. Les nouvelles techniques d’imagerie permettent une amélioration de son dépistage. Le développement de nouveaux traitements permettra à terme une amélioration du pronostic de cette maladie.

Références

1. Molecular Mechanisms of Amyloidosis. Merlini G. and Bellotti V.N Engl Med 2003;349:583-96

2. Familial amyloid polyneuropathy A clinico-pathologic study. Said G, Planté-Bordeneuve V. Journal of the Neurological Sciences 284 (2009) 149–154.

3. Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS,Buxbaum JN. N Engl J Med 1997;336:466–473.

4. Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Dermot Phelan, Collier P, Popović Z,Hanna M, Plana JC, Marwick TH, Thomas JD.  Heart 2012;98:1442-1448.

5. Non-invasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance. Perugini E, Rapezzi C, Piva T, Leone O, Bacchi-Reggiani L, Riva L, Salvi F, Lovato L, Branzi A, Fattori R. Heart. 2006 Mar;92(3):343-9.

6. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Feng D, Edwards WD, Oh JK, Chandrasekaran K, Grogan M, Martinez MW, Syed IS, Hughes DA, Lust JA, Jaffe AS, Gertz MA, Klarich KW. Circulation 2007;116:2420–2426.

7. Role of (99m)Tc-DPD scintigraphy in diagnosis and prognosis of hereditary transthyretin-related cardiac amyloidosis. Rapezzi C, Quarta CC, Guidalotti PL, Pettinato C, Fanti S, Leone O, Ferlini A, Longhi S, Lorenzini M, Reggiani LB, Gagliardi C, Gallo P, Villani C, Salvi F. JACC Cardiovasc Imaging. 2011 Jun;4(6):659-70.

 

 

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